گسترش مولکول‌هایی از آنتی‌بیوتیک‌ها که می‌توانند بر باکتری‌های مقاوم به دارو تسلط کنند

نزدیک به یک دهه پیش، گروهی از محققان به همراه پروفسور «گیلرمو بازان»، استاد شیمی دانشگاه کالیفرنیا سانتا باربارا، اغاز به مشاهده یک چالش تکراری در تحقیقات خود کردند: برخی از ترکیباتی که آنها برای مهار انرژی از باکتری‌ها تشکیل می‌کردند، درعوض میکروب‌ها را از بین می‌برد.

اگر مقصد پروژه مهار متابولیسم باکتری‌های زنده برای تشکیل برق باشد، این اتفاقات خوب نیست.

«الکس مورلند»، عضو فوق دکتری بنیاد سیستیک فیبروزیس که در سال ۲۰۱۴ به گروه تحقیقاتی بازان پیوست او گفت: «ما به زنده‌بودن‌ باکتری‌ها نیاز داشتیم. اما وقتی که درحال گسترش مولکول‌های تازه برای آن کاربرد بودیم، فهمید شدیم که برخی از آنها کار نمی‌کنند چون باکتری‌ها را می‌کشند.»

بااین‌حال، تیم به‌جای این که آن را به‌گفتن یک مورد آزمایشگاهی نسبتاً آزاردهنده کنار بگذارد، در تحقیقات بعدی به خواص ضدمیکروبی ظاهری این ترکیبات، که الیگوالکترولیت‌های مزدوج (COE) نام دارند، جلب شد.

اکنون یک فلش فوروارد به امروز می‌زنیم؛ آنها اکنون پایه و مبنا دسته جدیدی از آنتی‌بیوتیک‌ها را دارند. آنتی‌بیوتیکی که نه‌تنها دربرابر طیف وسیعی از عفونت‌های باکتریایی نویدبخش است، بلکه می‌تواند از مقاومت وحشتناکی که نسل جاری آنتی‌بیوتیک‌ها در میکروب‌های بدن ما تشکیل می‌کنند، فرار کند.

بازان او گفت: «ما فهمید شدیم که چارچوب‌های مولکولی که مدتی روی آن کار می‌کردیم، اگر به‌درستی طراحی شوند، می‌توانند دسته جدیدی از آنتی‌بیوتیک‌ها را تشکیل کنند؛ چیزی که به‌ندرت یافت می‌بشود و پیامدهای عمیقی برای پزشکی مدرن دارد.»

مقاومت به آنتی‌بیوتیک‌ها، یک مشکل جهانی

مقاومت ضدمیکروبی (AMR) یک مشکل جهانی است که همه جنبه‌های زندگی را تحت تأثیر قرار می‌دهد. در سال ۲۰۱۹، نزدیک به ۱.۳ میلیون مرگ در سراسر جهان را می‌توان به AMR نسبت داد.

مورلند می‌گوید: «این آمار فکر می‌کند که اگر باکتری مقاوم با یک باکتری غیرمقاوم از همان نوع جانشین می‌شد، بیماران زنده می‌ماندند. این‌ مرگ‌ومیرهای بیش‌از‌حد مربوط به مقاومت به آنتی بیوتیک‌ها می باشند و در سال‌های قبل اثرگذار بوده‌اند.»

او گفت: «در تعداد بسیاری از موارد، مقدار مرگ‌ومیر برای عفونت با برخی از باکتری‌های مقاوم، سه برابر زیاد تر از سویه‌های غیرمقاوم است.»

مقاومت آنتی‌بیوتیکی وقتی تشکیل می‌بشود که باکتری در معرض آنتی‌بیوتیک قرار می‌گیرد و راه‌هایی برای ناکامی یا دورزدن‌ آن تشکیل می‌کند. استراتژی‌ها شامل منفعت گیری از غشای سلولی به‌گفتن یک مانع، ازبین‌بردن‌ مولکول آزاردهنده یا حذف آن از سلول، یا تحول مقصد دارو برای بی‌اثرکردن‌ آنتی بیوتیک است. این مکانیسم‌های مقاومتی می‌توانند به باکتری‌های نسل بعدی منتقل شوند یا با دیگر باکتری‌های محیط به اشتراک گذاشته‌ شوند.

بازان می‌گوید: «در سال ۲۰۱۹، ۴.۹۵ میلیون مرگ مرتبط با مقاومت آنتی‌بیوتیکی وجود داشت، ازجمله ۱.۳ میلیون مرگ که می‌تواند مستقیماً به AMR نسبت داده‌ بشود. درحالی‌که نزدیک به ۱۰ میلیون نفر هر سال بر تاثییر سرطان می‌میرند. اما آخرین‌باری که بازدید کردیم، ۲۷ کارآزمایی بالینی برای آنتی‌بیوتیک‌های تازه و ۱۳۰۰ مورد برای درمان‌های ضد سرطان انجام شد.»

به‌طور کلی مؤثر

تیم بین‌المللی پژوهشگران نشان خواهند داد که COEها با بازسازی غشاهای باکتریایی به چندین مقصد ضربه می‌زنند. این تیم به سرپرستی «کایکسی ژانگ»، ترکیبات را علیه یک میکروب مقاوم به نام «مایکوباکتریوم آبسوس» (Mab) به کار بردند که عفونت‌های آن دربیماران مبتلا به بیماری‌های عرصه‌ای ریوی شایع است.

Mab نه‌تنها دارای پوشش سلولی غیرعادی ضخیم و غیرقابل نفوذ است که آنتی‌بیوتیک‌ها را دفع می‌کند، بلکه این توانایی را دارد که در داخل فاگوسیت‌ها، سلول‌های ایمنی که ماموریت آنها بلعیدن‌ و کشتن‌ میکروارگانیسم‌ها است، نهان بشود.

اما نتیجه در روبه رو Mab این می بود که ترکیبات به‌طور مؤثر، باکتری‌های آن را از بین نمی‌برند و حتی امکان پذیر ناخواسته آنها را دربرابر آنتی‌بیوتیک‌ها نهان کنند.

درمان‌های جاری زیاد تر با وجود دوره‌های طویل با سه تا چهار ترکیب از آنتی‌بیوتیک به زمان ۱۲ تا ۱۸ ماه، ناکامی می‌خورد. بیشتر از نیمی از بیماران درمان نمی‌شوند و بیشتر از ۷۰ درصد آنها نیز از عوارض جانبی قابل‌توجهی رنج می‌برند.

COE در این مطالعه نسبت به آنتی‌بیوتیک‌های آمیکاسین و ایمی‌پنم در ریشه‌کنی Mab مؤثرتر می بود. محققان این اثربخشی را به مقصد قرار‌ دادن‌ این ترکیب بر یکپارچگی فیزیکی و عملکردی دیواره سلولی باکتری نسبت خواهند داد. این دعوا اختلال تأثیری چندبرابری روی باکتری‌ها دارد و تشکیل مقاومت را برای آنها در قیاس با آنتی‌بیوتیک‌های معمولی ۱۰ تا ۱۰۰۰ برابر دشوارتر می‌کند.

مکانیسم بی همتا COEها در جنبه فرد دیگر از مقاومت یا تحمل آنتی‌بیوتیک نیز نقش بسزایی دارد: تشکیل یک بیوفیلم. بیوفیلم حالتی است که در آن جامعه‌ای از میکروب‌ها به‌هم متصل خواهد شد و یک ماده پلیمری تشکیل می‌کنند که همانند نوعی سپر است.

ویژگی انتخابی

آزمایشگاه بازان این چنین COEهایی را گسترش داده است که برای باکتری‌ها زیاد انتخابی است. مورلند و تیمش در «ارتباطات شیمیایی» بازدید کردند که چطور می‌توانند فعالیت آنتی‌بیوتیکی آن‌ها را بدون اثرات «شبه شوینده» افزایش دهند. در مواد شوینده، تاثییر ضد باکتریایی به تخریب بی‌رویه غشای سلولی بستگی دارد.

او او گفت: «سلول‌های پوست شما در تحمل صابون‌ها و مواد شوینده زیاد خوب می باشند، اما سلول‌های دیگر بدن، به‌اختصاصی گلبول‌های قرمز خون، زیاد حساس می باشند.»

عوامل آنها دریافتند برای COEها، نفوذپذیری غشاء و کارکرد آنتی بیوتیکی ذاتاً به هم مرتبط نیستند. این مکانیسمی است که می‌تواند برای غشای باکتری نسبت به غشای پستانداران زیاد انتخابی باشد. برای مثال، مولکول‌های آزمایش Mab توانستند به داخل فاگوسیت‌ها برسند تا باکتری‌ها را بدون صدمه‌رساندن‌ به سلول‌های پستانداران از بین ببرند.

مورلند او گفت: «ما تا این مدت مکانیسم‌های دقیق را نمی‌دانیم، اما می‌توانیم به‌طور قاطق نشان دهیم که COE باکتری‌ها را می‌کشد ولی سلول‌های پستانداران را نمی‌کشد. این نوشته لزوماً درمورد مولکول‌های مهم که ما در اغاز کشف کردیم، صدق نمی‌کرد، اما با پشتیبانی ابزارهایی همانند یادگیری ماشینی و شیمی، توانستیم تعیین کنیم که کدام ساختار مولکولی این اعتدال را بین اثربخشی دربرابر باکتری‌ها و ایمنی برای پستانداران تشکیل می‌کند.»

نگاهی به آینده آنتی‌بیوتیک‌ها

تا این مدت روزهای اولیه برای گروه تحقیقاتی بازان است، چون آنها به بازدید مکانیسم‌های عمل، جستجوی خواص تازه و طراحی و اصلاح مولکول‌های خود ادامه خواهند داد. در حالت ایده‌آل، آنتی‌بیوتیک‌های COE روزی به‌گفتن درمان‌های ایمن و مؤثر عمل می‌کنند که حتی در برابر مقاوم‌ترین عفونت‌های باکتریایی نیز مؤثر می باشند.

بااین‌حال، مسیر آزمایش‌های بالینی طویل است. مورلند او گفت: «تا اینجا همه‌چیز زیاد خوب است. COEها در آزمایش‌هایی که انجام داده‌ایم به خوبی کار کرده‌اند.»

او گفت که مولکول‌های حاضر در این مطالعات، قبل از پیشرفت در آزمایش‌های بالینی نیاز به پالایش بیشتری دارند. بدیهی است که گسترش بیشتری موردنیاز است و محققان درحال انجام آن می باشند.